Abaújszántó az ősidők óta lakott, helyén már a történelem előtti korban is éltek, mint azt a "Felső-Győr", "Középső-Győr" és "Középső-Gyertyámos" szőlőhegyeken talált őskori bronzeszközök tanúsítják. Magyarok a honfoglalás óta lakják.

Híres bortermelő hely, melynek első írásos említése 1275-ből származik, Zamthou néven. Szőlőjét már ekkor is említették, valószínű azonban, hogy a nagyobb szőlőtelepítést itt a Károly Róbert alatt bevándorolt olaszok végezték.

Több mint 600 éven át város, illetve mezőváros volt, majd a helyi közigazgatás 1871-es rendezésekor, a mezővárosi rang országos megszüntetésekor nagyközséggé alakult, de a mezővárosi címet még egy ideig használta.

Századokon át a Hernád-menti kereskedelmi út egyik fontos állomása volt. 1590-től a Rákóczi-uradalomhoz tartozott.

1711 után Trautson herceg, majd 1780-tól a Bretzenheim család tulajdona lett.

A 19. század végén Kassa után a megye legnépesebb települése, melynek utcáin már 1904. januárjában megjelenik a közvilágítás.

1921-ig a Gönci járás, azután 1962-ig az Abaújszántói járás székhelye volt, de a trianoni békeszerződés utáni évtizedekben a térségbeli vezető szerepet fokozatosan a közeli Encs vette át tőle.

1944-ben az Abaújszántón élő és dolgozó mintegy 200 zsidó család nagy részét deportálták és meggyilkolták.
A település 2004 júniusában kapott újra városi rangot.